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08. Hemostasia y coagulación

La hemostasia es el proceso de prevención de la pérdida de sangre. Intervienen varios procesos:

  • Espasmo vascular. Contracción refleja de la pared de los vasos sanguíneos. Facilita la hemostasia, pero no es suficiente.
  • Formación del tapón plaquetario (trombo)
  • Coagulación sanguínea
Tipos de hemostasia:
  • Hemostasia primaria:
    • Fase vascular
    • Fase plaquetar
  • Hemostasia secundaria: coagulación
  • Fibrinolisis

Hemostasia primaria

Fase vascular

La fase vascular se inicia con una vasoconstricción transitoria refleja simpática por estimulación de nociceptores.

Esta fase dura unos 30 min.

Esta vasoconstricción limita la pérdida de sangre y favorece la adhesión de las plaquetas, que se agrupan en torno a la brecha.

La vasoconstricción puede reducir la luz del vaso más de un 50%, pero resulta insuficiente para detener la hemorragia.

Además del espasmo muscular, en la fase vascular se producen cambios en las células endoteliales que favorecen la hemostasia:

  • Exposición de la membrana basal al flujo vascular.
  • Liberación de mediadores químicos (ADP, factor tisular, prostaciclina)
  • Sus membranas se hacen adherentes.

Fase plaquetaria

Las plaquetas son elementos fundamentales en la hemostasia:

  • Se adhieren a la superficie del endotelio dañado y forman un agregado compacto, iniciando la formación del coágulo hemostático.
  • Liberan compuestos que aceleran la coagulación.
  • Son necesarias para la retracción del coágulo.
  • Contribuyen al mantenimiento de la integridad de las estructuras de los capilares.

Las plaquetas (trombocitos) son las células sanguíneas más pequeñas, con un diámetro medio de 2 μm (1-4 μm).

Tienen forma de disco y carecen de núcleo.

Derivan de los megacariocitos; en realidad, son fragmentos citoplasmáticos de ellos.

Los megacariocitos derivan de la célula madre mieloide, que a través de sucesivos pasos origina una célula de núcleo multilobulado en la que tiene lugar la liberación de 2000-7000 plaquetas por cada megacariocito en 2-3 días.

La vida media de las plaquetas es de 9-12 días, siendo eliminadas por los macrófagos, fundamentalmente en el bazo.

Las plaquetas disponen de una membrana plasmática con indentaciones que se comunican con el exterior.

En la cara interna de la membrana existe un citoesqueleto que mantiene la forma discoidea de las plaquetas en reposo y que participará en los procesos de activación de las plaquetas, secreción y retracción del coágulo.

En el interior de las plaquetas hay dos tipos de gránulos:

  • Gránulos densos, escasos (2-10 por plaqueta), contienen ATP, ADP, serotonina y calcio.
  • Gránulos α, más numerosos, contienen diversas proteínas entre las que destacan dos exclusivas de las plaquetas:
    • β-tromboglobulina
    • Factor plaquetario

Además, las plaquetas contienen lisosomas y mitocondrias.

Activación plaquetaria:

  • La activación plaquetaria incluye los cambios que experimentan las plaquetas cuando pasan de reposo a cumplir su misión de detener la hemorragia.
  • Cuando la capa endotelial pierde su continuidad, las plaquetas se aproximan rápidamente al punto lesionado.
  • La presencia de factor Von Willebrand plaquetario o endotelial es esencial en las fases iniciales de la hemostasia. Este factor es una glucoproteína que se fija a estructuras subendoteliales y a las plaquetas facilitando la adhesión de las plaquetas entre sí y al subendotelio.
  • Cuando las plaquetas entran en contacto con el colágeno subendotelial se pierde la estructura del citoesqueleto y adoptan una forma esférica con numerosos seudópodos.
Los agentes que activan las plaquetas (tanto la agregación como la secreción) son, en orden de mayor a menor capacidad activadora:
  • Trombina
  • Colágeno
  • Tromboxano A2 (TXA2)
  • Factor de activación plaquetaria (PAF).
  • ADP
  • Adrenalina
Cuando las plaquetas entran en contacto con el colágeno comienzan a agregarse en un proceso mediado por el ADP liberado por las plaquetas activadas (agregación primaria).

Si el contacto con el colágeno o la liberación de ADP no es suficiente, las plaquetas recuperan su forma habitual y el agregado no prospera.

Si es suficiente, crece el número de plaquetas en el agregado, cubre toda la superficie expuesta, y el agregado se hace irreversible (agregación secundaria).

La fase de secreción tiene lugar por exocitosis del contenido de los gránulos de las plaquetas reforzando el proceso hemostático:

  • La serotonina aumenta la vasoconstricción local.
  • El ADP y el TXA2 incrementan la extensión del agregado.
La cohesión entre las plaquetas se refuerza con la formación de puentes entre ellas, probablemente gracias al fibrinógeno.

Finalmente, el trombo hemostático se refuerza con fibrina, formando una malla que aprisiona a las plaquetas (tanto, acaban incluso fusionándose).

Hemostasia secundaria: Coagulación

La coagulación sanguínea refuerza el trombo hemostático de la fase plaquetaria y garantiza una hemostasia completa y definitiva.

Por tanto, la fase final del control de la hemorragia es la formación de un coágulo sanguíneo en el punto de lesión vascular.

La formación del coágulo requiere la agrupación de filamentos insolubles de fibrina, que constituyen una red fibrosa que atrapa los componentes celulares de la sangre. El suero queda excluido por la retracción del coágulo.

La mayor parte de los factores que intervienen en la coagulación se encuentran en el plasma como proenzimas.

Casi todos se denominan por un número romano (con una "a" si están activados).

Casi todos los factores de la coagulación se sintetizan en el hígado (excepto el III, tromboplastina tisular y IV, calcio).

La vitamina K es necesaria para la síntesis de los factores II, VII, IX y X.

Factores de la coagulación. (*) Observa que no hay factor VI. La protrombinasa (activadora de la protrombina) es una combinación activada de los factores V y X.

Se distinguen tres fases en el proceso de coagulación sanguínea:

  1. Formación del activador de la protrombina.
  2. Formación de trombina.
  3. Formación de fibrina.
La siguiente imagen muestra la cascada de coagulación. En la coagulación sanguínea, los factores son activados en forma secuencial, generando una cascada de reacciones que incluye ciclos de retroalimentación positiva.

Formación del activador de la protrombina:

  • El activador de la protrombina (protrombinasa) es un complejo enzimático formado por el factor Xa, calcio, fosfolípidos y el factor V.
  • El complejo se puede formar por dos rutas distintas pero muy relacionadas:
    • Mecanismo intrínseco (vía intrínseca), que solamente precisa de factores plasmáticos.
    • Mecanismo extrínseco (vía extrínseca), en el que interviene además la tromboplastina tisular.
  • El activador de la protrombina es necesario para la activación de la protrombina en trombina.
Vía intrínseca

Vía extrínseca

Vías intrínseca y extrínseca de la formación de protrombinasa

Vía común:

  • Fase I: formación del complejo activador de la protrombina (protrombinasa)
    • vía extrínseca
    • vía intrínseca
  • Fase II: formación de trombina
  • Fase III: formación de fibrina

Control de la coagulación

La hemostasia está sometida también a diferentes controles que limitan el proceso e impiden que se agoten las reservas de plaquetas y de fibrinógeno.

En esta regulación participan diversos mecanismos:

  • El endotelio limita la agregación plaquetaria mediante la producción de prostaciclina (PGI2) a partir de la PGH2 liberada por las plaquetas.
  • Las reacciones de coagulación quedan confinadas al espacio en el que se forma el coágulo, gracias a que algunos factores (XI y XII) se adhieren al endotelio.
A = Endotelio normal: antitrombótico y profibrinolítico    B = Endotelio alterado: protrombótico y antifibrinolítico

Los factores de la coagulación activados son eliminados rápidamente de la circulación por el sistema monocito-macrófago.

Existen en sangre inhibidores fisiológicos de la coagulación. Entre otros:

  • Antitrombina III, que inhibe la actividad de la trombina (uniéndose a ella) y de los factores IXa y Xa.
  • Heparina, que inhibe también a la trombina pero no a los factores IXa y Xa.
  • Proteína C, que inactiva los factores VIII y Va.
La fibrinólisis es un mecanismo para destruir o lisar el coágulo sanguíneo, una vez que éste ha realizado su función.

El plasma contiene plasminógeno, que por acción de la calicreína (estimulada por el factor XIIa), se convierte en plasmina.

La plasmina lisa la fibrina, produciendo fragmentos solubles de tamaño decreciente (productos de degradación de la fibrina).

La plasmina degrada también fibrinógeno y protrombina.

Estimulación de la fibrinólisis:

  • El plasminógeno es activado y convertido en plasmina por su unión a la fibrina.
  • La activación del plasminógeno requiere de proteasas activadoras del plasminógeno (PA), producidas por el endotelio.
  • En condiciones normales existen niveles muy bajos de estos activadores, pero su producción aumenta en respuesta a la trombina y a otros estímulos (estrés, oclusión venosa, vasopresina...).
Inhibición de la fibrinólisis:
  • Existen también mecanismos para controlar la fibrinolisis, para que se limite a la superficie de fibrina y no destruya el fibrinógeno circulante.
  • Este control se realiza fundamentalmente por inhibidores de las proteasas activadoras del plasminógeno (PAI-1 y PAI-2).
  • Existen también inhibidores de la plasmina, como la α2-antiplasmina, capaz de inactivar a la plasmina libre uniéndose a ella, aunque también es eficaz cuando está unida a la fibrina.
Anticoagulantes:
  • Naturales (fisiológicos):
    • Factores físicos (flujo alto y baja viscosidad)
    • Mecanismos fisiológicos (endotelio vascular)
    • Fibrinólisis (disolución del coágulo)
  • Artificiales (farmacológicos):
    • Quitar el calcio (sólo en el laboratorio)
    • Inactivar factores de la coagulación (Heparina)
    • Alterar la síntesis de factores de coagulación: antagonistas de la vitamina K (Sintron)
    • EDTA